Οι Άγιοι Ανάργυροι υπήρξαν η λαμπρότερη, ωραιότερη και ιστορικότερη εκκλησία του Ψυρρή.
Κατασκευασμένη τον 11ο αιώνα έχει μορφή σταυροειδούς εγγεγραμμένου ναού με τρούλο, μορφή συνηθισμένη για τις εκκλησίες της εποχής αυτής. Ωστόσο ο τρούλος των Αγ. Αναργύρων έχει το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό ότι είναι «διπλοθολικός», έχει δηλαδή δύο πατώματα. Το χαρακτηριστικό αυτό δεν είναι διαδεδομένο και συναντάται σε δύο μόνο άλλες εκκλησίες στην Ελλάδα, του Προφήτη Ηλία στο Σταυροπάζαρο και σε άλλη μία στο Λαδά της Μεσσηνίας.
Το 1651 η εκκλησία των Αγ. Αναργύρων ανακαινίζεται από τον ιερέα Δημήτρη Κολοκύνθη. Για αυτό και ο ναός αναφέρεται και σαν «Άγιοι Ανάργυροι του Κολοκύνθη».
Η εκκλησία των Αγ. Αναργύρων έπαιζε κεντρικό ρόλο στη ζωή του Ψυρρή κατά τη διάρκεια της τουρκοκρατίας και του απελευθερωτικού αγώνα.
Στον αυλόγυρο της εκκλησίας θάφτηκε ο οπλαρχηγός Παναγής Κτενάς, που είχε ορκιστεί πρώτος φρούραρχος της Αθήνας, ο οποίος σκοτώθηκε σε ατύχημα κατά τους πανηγυρισμούς για την απελευθέρωση της Αθήνας τη 10η Ιουνίου 1822.
Ο οπλαρχηγός Νικόλαος Σαρρής, άλλος ήρωας του Ψυρρή, που κατά την εκστρατεία του Οδυσσέα Ανδρούτσου στην Βοιωτία πιάστηκε αιχμάλωτος από τους Τούρκους, αφού κατάφερε να δραπετεύσει περιπλανήθηκε στα βουνά και κατάφερε να φτάσει στην Αθήνα ξημερώματα των Χριστουγέννων. Η οικογένεια του και οι φίλοι του τον θεωρούσαν νεκρό. Και έτσι ξαφνικά, εμφανίστηκε μπροστά τους στην πρωινή λειτουργία των Χριστουγέννων στους Αγίους Αναργύρους «ως αναστημένος εκ νεκρών» φέροντας τους μεγάλη χαρά καθώς και σε όλους τους κατοίκους της Αθήνας.
Όταν οι Τούρκοι επέστρεψαν στην Αθήνα (1826) , ο τότε φρούραρχος Γκούρας έστησε πλάι στην εκκλησία κανόνια για την άμυνα της πόλης. Η εκκλησία χτυπήθηκε από το τούρκικο πυροβολικό, ευτυχώς όμως οι ζημιές δεν ήταν σοβαρές, καθώς στη ζωγραφική απεικόνιση «Πανόραμα της Αθήνας» του Stademann (1835) η εκκλησία δεσπόζει στη γειτονιά.
Στον περίβολο της εκκλησίας έχουν θαφτεί πολλοί ήρωες της επανάστασης από την περιοχή του Ψυρρή, όπως ο οπλαρχηγός Νικόλαος Σαρρής και ο αγωνιστής και αρχαιολόγος Νικόλαος Πιττάκης. Ο Νικόλαος Πιττάκης έσωσε το μνημείο της Ακρόπολης από καταστροφή, καθώς οι οχυρωμένοι (1821-1822) στην Ακρόπολη Τούρκοι έριχναν τις αρχαίες κολώνες για να χρησιμοποιήσουν το μολύβι των συνδέσμων για πυρομαχικά. Ο Πιττάκης έπεισε τους Έλληνες πολεμιστές να έρθουν σε συμφωνία με τους Τούρκους και να τους προμηθεύσουν αυτοί με όσο μολύβι χρειάζονταν, προκειμένου να σταματήσει η καταστροφή του μνημείου.
Δυστυχώς οι επόμενες γενιές δεν σεβάστηκαν, ίσως από άγνοια, την ιστορία του ναού. Έτσι το 1908 βυζαντινολόγος γνωμοδοτεί:
«Αναφορά Α. Αδαμαντίου της 30/3/1908 προς το επί των Εκκλησιαστικών και Δημοσίας Εκπαιδεύσεως Υπουργείον «περί του κατά την συνοικίαν Ψυρρή Ναού των Αγίων Αναργύρων»: «… Ο ναός ουδεμίαν αρχαιολογικήν αξίαν κέκτηται, ως επισταμένη έρευνα με έπεισεν, ώστε να είναι άξιος συντηρήσεως υπό τοιαύτην έννοιαν. Αδιστάκτως εκφράζω την γνώμην, ότι οι επίτροποι δύνανται να αφεθώσιν ελεύθεροι εις μεγέθυνσιν του ναού κατά τας ανάγκς της ενορίας».
Έτσι το 1908 προχώρησε η επέκταση της εκκλησίας, χωρίς όμως σεβασμό στην αρχιτεκτονική της εκκλησίας, με αποτέλεσμα την αισθητική καταστροφή της.
Αξίζει να σημειωθεί ότι σε κελί της εκκλησίας έζησε για κάποιο διάστημα
και ο πεζογράφος Αλέξανδρος Παπαδιαμάντης.