Η Ρόζα Εσκενάζυ γεννήθηκε ως Σάρα Σκιναζί. Ήταν παιδί μιας φτωχής εβραϊκής σεφαραδίτικης οικογένειας της Κωνσταντινούπολης. Λένε πως ‘έκρυβε την πραγματική ημερομηνία της γέννησής της και πιθανολογείται πως γεννήθηκε ανάμεσα στο 1895 και το 1897. Ο πατέρας της, Αβραάμ Σκιναζί, ήταν παλιατζής. Εκτός από τη Ρόζα, ο Αβραάμ Σκιναζί και η σύζυγός του, Φλώρα, είχαν δύο γιους, τον Νισίμ, που ήταν ο μεγαλύτερος, και τον Σάμη.
Λίγο μετά τις αρχές του αιώνα, η οικογένεια Σκιναζί μετακόμισε στη Θεσσαλονίκη, η οποία τότε βρισκόταν ακόμη υπό Οθωμανική κυριαρχία. Ο Αβραάμ Σκιναζί βρήκε δουλειά σε ένα εργοστάσιο επεξεργασίας βάμβακος, ενώ συγχρόνως έκανε διάφορες περιστασιακές δουλειές για να βελτιώσει την οικονομική κατάσταση της οικογένειάς του. Την εποχή αυτή, εμπιστεύτηκε τη νεαρή Σάρα σε μια κοπέλα της γειτονιάς, που δίδασκε γραφή και ανάγνωση σε διάφορα κορίτσια. Τα μαθήματα αυτά αποτέλεσαν τη μόνη τυπική εκπαίδευση της Ρόζας.
Για μια περίοδο η Σάρα, ο αδελφός της και η μητέρα τους έζησαν στη Κομοτηνή, μια πόλη που την εποχή αυτή είχε σημαντικό τουρκικό πληθυσμό. Η μητέρα της Ρόζας βρήκε εκεί δουλειά ως υπηρέτρια σε μια εύπορη οικογένεια και η Ρόζα τη βοηθούσε με το νοικοκυριό. Μια μέρα οι Τούρκοι ιδιοκτήτες μιας τοπικής ταβέρνας άκουσαν τη Ρόζα να τραγουδά. Ενθουσιάστηκαν από τη φωνή της και αμέσως πήγαν στο σπίτι της για να της ζητήσουν να εμφανιστεί στο κέντρο τους. Η μητέρα της Σάρας εξοργίστηκε με την προοπτική η Σάρα να γίνει καλλιτέχνης. Πολλά χρόνια μετά από το επεισόδιο αυτό, η Ρόζα παραδέχθηκε ότι η περίοδος που είχε ζήσει στην Κομοτηνή αποτέλεσε ένα καθοριστικό σημείο στη ζωή της. Εκεί ήταν, είπε, που αποφάσισε να γίνει τραγουδίστρια και χορεύτρια. Όσο βρισκόταν ακόμη στην εφηβεία της, η Σάρα Σκιναζί ερωτεύτηκε τον Γιάννη Ζαρντινίδη, έναν πλούσιο άνδρα που προερχόταν από μια από τις πιο εύπορες οικογένειες της Καππαδοκίας. Η οικογένεια όμως του Ζαρντινίδη δεν ενέκρινε τη σχέση αυτή, θεωρώντας τη Σάρα αμφιβόλου ηθικής. Ωστόσο, οι δύο νέοι κλέφτηκαν γύρω στο 1913 και η Σάρα άλλαξε το όνομά της σε Ρόζα, το όνομα με το οποίο έγινε γνωστή στη διάρκεια της καριέρας της. Ο ξαφνικός θάνατος του Ζαρντινίδη στα 1917 την αφήνει με ένα μικρό παιδί, τον Παράσχο. Συνειδητοποιώντας η Ρόζα ότι δεν θα μπορούσε να ακολουθήσει την καριέρα της και να μεγαλώνει ταυτόχρονα ένα παιδί, το παρέδωσε στο οικοτροφείο του Αγίου Ταξιάρχη στην Ξάνθη. Η οικογένεια του πατέρα συμφώνησε να τον στηρίξει και ο Παράσχος Ζαρντινίδης έγινε αργότερα ανώτερος αξιωματικός στην Ελληνική Αεροπορία. Επανασυνδέθηκε με τη μητέρα του αρκετά χρόνια αργότερα, αφότου τη βρήκε στην Αθήνα το 1935. Η Ρόζα είχε μετακομίσει στην Αθήνα μετά τον θάνατο του Ζαρντινίδη για να ακολουθήσει τη καριέρα της στον χώρο της μουσικής. Σύντομα συνδέθηκε με δύο αρμένισες καλλιτέχνιδες του καμπαρέ, τη Σεραμούς και τη Ζαμπέλα, που ξεχώρισαν τη Ρόζα επειδή μιλούσε τουρκικά και είχε ταλέντο στο τραγούδι. Έτσι, παρόλο που η Ρόζα συνέχισε να εμφανίζεται ως χορεύτρια, άρχισε επίσης να τραγουδά για τους θαμώνες του κέντρου στα ελληνικά, τα τουρκικά και τα αρμένικα. Εκεί ήταν που την ανακάλυψε για πρώτη φορά ο Παναγιώτης Τούντας στα τέλη του 1920. Ο Τούντας κατάλαβε αμέσως το ταλέντο της και τη σύστησε στον Βασίλη Τουμπακάρη της εταιρείας Columbia Records.
Ξεκινάει τις ηχογραφήσεις και αρχίζει επίσης να εμφανίζεται στο κέντρο «Ταΰγετος» στην Αθήνα. Μαζί της εμφανίζονταν ο Τούντας, ο βιολιστής Δημήτρης Σέμσης και ο Αγάπιος Τομπούλης στο ούτι. Η Εσκενάζυ όμως ήταν η μεγάλη σταρ των εμφανίσεων αυτών και έβγαζε το άνευ προηγουμένου ποσό των 200 δραχμών κάθε βράδυ. Πολλά χρόνια αργότερα, εμπιστεύτηκε στον βιογράφο της, τον Κώστα Χατζηδουλή, ότι θα έπρεπε να είχε γίνει πλουσιότερη μόνο και μόνο από τις εμφανίσεις της, αλλά είχε αδυναμία στα ακριβά κοσμήματα και ξόδευε μεγάλο μέρος από το εισόδημά της σ’ αυτά.
Καθώς εξελισσόταν η καριέρα της, η Ρόζα υπέγραψε αποκλειστικό συμβόλαιο με την Columbia Records, περίπου το 1931 ή 1932. Σύμφωνα με τους όρους του συμβολαίου, έπρεπε να γραμμοφωνεί 40 τραγούδια τον χρόνο και να λαμβάνει 5% για καθένα δίσκο που πουλιόταν. Την εποχή εκείνη, ήταν η μοναδική τραγουδίστρια που είχε συνάψει συμφωνία για ποσοστά με μια δισκογραφική εταιρεία.
Η καριέρα της δεν άργησε να απλωθεί πέρα από τα σύνορα της Ελλάδας στην ελληνική διασπορά. Μαζί με τον Τομπούλη ταξίδεψε στην Αίγυπτο, την Αλβανία και τη Σερβία, μέρη στα οποία την υποδέχθηκαν με ιδιαίτερη θέρμη όχι μόνο οι τοπικές ελληνικές κοινότητες, αλλά και οι τουρκικές. Τα τραγούδια της περιείχαν και κάποια αιχμηρότητα και μάλιστα ένα από αυτά, το «Πρέζα όταν Πιείς» λογοκρίθηκε από τον ίδιο τον δικτάτορα Ιωάννη Μεταξά. Ως αποτέλεσμα της απόφασης αυτής, πολλοί άλλοι καλλιτέχνες του ρεμπέτικου περιθωριοποιήθηκαν, ενώ το καινούριο ρεύμα μέσα στο πλαίσιο του ρεμπέτικου, το οποίο εκπροσωπούσε ο Βασίλης Τσιτσάνης, θα κέρδιζε έδαφος μετά τον Πόλεμο. Σύντομα όμως η ίδια η ανεξαρτησία της Ελλάδας θα δεχόταν καίριο πλήγμα. Το 1940 η Ιταλία εισέβαλε στην Ελλάδα και το 1941 ο γερμανικός στρατός κατέλαβε τη χώρα. Παρά το καταπιεστικό καθεστώς της Κατοχής, η Ρόζα συνέχισε να εμφανίζεται και το 1942 μάλιστα άνοιξε το δικό της μουσικό κέντρο, το «Κρυστάλ», μαζί με τον γιο της τον Παράσχο, με τον οποίο είχαν επανασυνδεθεί στο μεταξύ. Μολονότι ήταν Εβραία, κατάφερε να βγάλει ένα πλαστό πιστοποιητικό γεννήσεως. Ωστόσο εκείνο που διασφάλισε την προστασία της ήταν η σχέση της με έναν Γερμανό αξιωματικό.
Η Ρόζα όμως δεν ήταν συνεργάτιδα των Γερμανών. Αντιθέτως, χρησιμοποίησε την προνομιούχο θέση της για να στηρίξει την ελληνική Αντίσταση, κρύβοντας αντιστασιακούς μαχητές, ακόμη και Άγγλους απεσταλμένους αντιστασιακούς, μέσα στο σπίτι της. Κατάφερε επίσης να γλυτώσει αρκετούς Εβραίους στην Αθήνα και τη Θεσσαλονίκη. Ανάμεσα σ’ εκείνους που έσωσε η Ρόζα από τη μεταφορά τους στο Άουσβιτς ήταν και η δική της οικογένεια. Το 1943 όμως η κάλυψή της κατέρρευσε και τη συνέλαβαν. Παρέμεινε τρεις μήνες στη φυλακή και στη συνέχεια την άφησαν ελεύθερη, μετά από τις συντονισμένες προσπάθειες του Γερμανού εραστή της αλλά και του γιου της. Κρυβόταν για το υπόλοιπο διάστημα έως το τέλος του πολέμου, φοβούμενη ότι θα μπορούσε να συλληφθεί ξανά από τους Γερμανούς.
Το 1949, η Ρόζα, που τραγουδούσε την εποχή αυτή στην Πάτρα, πήγε στο αστυνομικό τμήμα για να βγάλει καινούρια ταυτότητα. Το γεγονός που καθόρισε όλη την υπόλοιπη ζωή της εμφανίστηκε όταν συνάντησε εκεί τον Χρήστο Φιλιππακόπουλο, έναν νεαρό αξιωματικό της αστυνομίας, που ήταν περίπου 30 χρόνια νεότερός της. Παρόλη όμως τη διαφορά ηλικίας ανάμεσά τους, ερωτεύτηκαν. Η σχέση αυτή επρόκειτο να διαρκέσει, με διάφορους τρόπους, έως το τέλος της ζωής της Ρόζας.
Μολονότι η Ρόζα είχε πραγματοποιήσει μέχρι τότε πολλές περιοδείες στα Βαλκάνια, ταξίδεψε στις ΗΠΑ για πρώτη φορά το 1952, προκειμένου να τραγουδήσει στις ελληνικές και τουρκικές κοινότητες της διασποράς. Η περιοδεία αυτή, που χορηγός της ήταν το ελληνικό εστιατόριο και μπαρ «Πάνθεον» στη Νέα Υόρκη, διήρκεσε τελικά πολλούς μήνες.
Αυτή ήταν η πρώτη από μια σειρά από περιοδείες της Ρόζας στο εξωτερικό. Το 1955 ο Αλβανός ιμπρεσσάριος Ayden Leskoviku από την Balkan Records Companyτην προσκάλεσε να εμφανιστεί και να ηχογραφήσει στην Κωνσταντινούπολη, την πόλη όπου είχε γεννηθεί. Τελικά η Ρόζα ηχογράφησε γύρω στα 40 τραγούδια και έλαβε περίπου 5.000 δολάρια για τις ηχογραφήσεις αυτές. Αν κι επρόκειτο για μια σχετικά χαμηλή αμοιβή, η Ρόζα έλεγε αργότερα ότι η αμοιβή της για τις εμφανίσεις αυτές, μαζί με τα φιλοδωρήματα, ήταν δέκα φορες υψηλότερη από το ποσό αυτό.
Λίγο καιρό μετά την Κωνσταντινούπολη, η Ρόζα έφυγε για δύο ακόμη περιοδείες στην Αμερική. Εμφανίστηκε στη Νέα Υόρκη, το Ντητρόιτ και το Σικάγο. Στις 5 Ιουλίου του 1958, στη διάρκεια του δεύτερου ταξιδιού της στις ΗΠΑ, παντρεύτηκε τον Frank Alexander. Ο γάμος όμως αυτός ήταν μόνον κατ’ όνομα. Η Ρόζα τον έκανε για να πάρει άδεια εργασίας στις ΗΠΑ. Ωστόσο, η Εσκενάζυ αγάπησε την Αμερική και θα είχε εγκατασταθεί εκεί εάν δεν είχε αφήσει πίσω της την άλλη της μεγάλη αγάπη, τον Χρήστο Φιλιππακόπουλο. Έτσι, επέστρεψε στην Αθήνα το 1959 για να βρίσκεται κοντά του. Με τα χρήματα που είχε βγάλει στην Αμερική αγόρασε για τους δυο τους ένα μεγάλο σπίτι στην Κηπούπολη, καθώς και δύο φορτηγά και μερικά άλογα. Μαζί με τον Φιλιππακόπουλο θα ζούσαν στο σπίτι αυτό έως το τέλος της ζωής της Ρόζας.
Η Εσκενάζυ βρισκόταν πια στα εξήντα της και η μουσική σκηνή στην Ελλάδα είχε αλλάξει σημαντικά μέσα στα τελευταία 40 χρόνια, δηλαδή από την εποχή που εκείνη είχε ξεκινήσει την καριέρα της. Το σμυρναίικο και το ρεμπέτικο είχαν χάσει πια τη δημοτικότητά τους και έτσι η Ρόζα, όπως και άλλες μεγάλες προσωπικότητες του είδους αυτού, εμφανίζονταν πια περιστασιακά σε επαρχιακά φεστιβάλ και σε μικρότερης εμβέλειας καλλιτεχνικά γεγονότα. Μολονότι ηχογράφησε μερικά τραγούδια στα χρόνια που ακολούθησαν, επρόκειτο κυρίως για επανεκτελέσεις των παλαιότερων γνωστών επιτυχιών της που ηχογράφησε σε μικρές δισκογραφικές εταιρείες στην Αθήνα.
Ήταν μόνο στα τέλη της δεκαετίας του 1960 που άρχισε να εκδηλώνεται ένα ενδιαφέρον για την πρώιμη περίοδο της δουλειάς της. Η RCA κυκλοφόρησε δύο 45άρια δισκάκια που περιείχαν τέσσερα τραγούδια της (περιλαμβανομένου του «Αμανέ Σαμπάχ») με τον βιολιστή Δημήτρη Μανισαλή, αλλά η κυκλοφορία τους ήταν περιορισμένη. Όλο αυτό το σκηνικό όμως άλλαξε στις αρχές της δεκαετίας του 1970, κατά την τελευταία περίοδο της στρατιωτικής δικτατορίας στην Ελλάδα. Ξαφνικά η ελληνική νεολαία άρχισε να ενδιαφέρεται για τα αστικά λαϊκά τραγούδια του παρελθόντος και κυκλοφόρησαν πολλές σημαντικές συλλογές. Μια από τις σημαντικότερες ήταν η «Ρεμπέτικη Ιστορία», μια συλλογή από έξι δίσκους ρεμπέτικης μουσικής, η οποία πούλησε εκατοντάδες χιλιάδες αντίτυπα. Έπειτα από ένα μακρύ διάστημα μακριά από το προσκήνιο, η Ρόζα, που ήταν πια στα εβδομήντα της, έγινε σταρ και πάλι.
Αυτό που έκανε τη διαφορά κατά τη δεκαετία του 1970 ήταν η μεγάλη διάδοση της τηλεόρασης. Η Ρόζα προσαρμόστηκε γρήγορα στο νέο αυτό μέσο και εμφανίστηκε σε μια σειρά από εκπομπές. Το 1973 εμφανίστηκε σ’ ένα ντοκιμαντέρ, «Το Μπουζούκι» (σε σκηνοθεσία του του Βασίλη Μάρου) και το 1976 σε μια τηλεοπτική εκπομπή αφιερωμένη στη Χάρη Αλεξίου, η οποία περιείχε συνεντεύξεις και τραγούδια. Όλο αυτό το διάστημα όμως η Ρόζα δεν ξέχασε ποτέ τις ρίζες της που βρίσκονταν στα μουσικά κέντρα και έτσι εμφανίστηκε σε κάποιες εβδομαδιαίες παραστάσεις στο «Θεμέλιο», μια μπουάτ στην Πλάκα.
Καθώς ήταν μια από τις ελάχιστες τραγουδίστριες του ρεμπέτικου που ζούσαν ακόμα, οι καλλιτέχνες και οι μουσικολόγοι της εποχής αυτής άρχισαν να μελετούν το ύφος της μουσικής της, στο οποίο έβλεπαν την «αυθεντικότητα» του μουσικού αυτού είδους. Όλο αυτό επηρέασε σημαντικά μια νέα γενιά ερμηνευτών, όπως η Χάρις Αλεξίου (με την οποία είχαν εμφανιστεί μαζί στην τηλεόραση) και η Γλυκερία αργότερα. Δυστυχώς, παρόλο που οι μουσικοί και οι ακαδημαϊκοί ενθουσιάζονταν με το ταλέντο της, όπως και με τη γνώση της σχετικά με έναν μουσικό κόσμο που είχε χαθεί, το ευρύτερο κοινό δεν έδειχνε το ίδιο ενδιαφέρον και θεωρούσε τη Ρόζα περισσότερο ως κάτι το αξιοπερίεργο. Ωστόσο, εκείνη συνέχισε να εμφανίζεται. Η τελευταία της εμφάνιση ήταν στην Πάτρα, τον Σεπτέμβριο του 1977. Θαυμαστές της κάθε ηλικίας ήρθαν για να τη δουν να τραγουδά και να χορεύει, αλλά και για να πάρουν μια γεύση από τη μουσική του παρελθόντος.
Η Ρόζα Εσκενάζυ πέρασε ήρεμα τα τελευταία χρόνια της ζωής της στο σπίτι της στην Κηπούπολη, μαζί με τον Χρήστο Φιλιππακόπουλο. Παρόλο που είχε γεννηθεί Εβραία, άλλαξε το θρήσκευμά της σε ορθόδοξη χριστιανή το 1976, και ξαναβαπτίστηκε ως Ροζαλία Εσκενάζυ. Τα επόμενα δύο χρόνια άρχισε να εμφανίζει σημάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ και συχνά έχανε τον προσανατολισμό της καθώς επέστρεφε στο σπίτι της. Το καλοκαίρι του 1980 έπεσε κάτω και έσπασε το γοφό της. Έμεινε στο νοσοκομείο για τρεις μήνες, με τον Χρήστο να βρίσκεται διαρκώς δίπλα της για να τη φροντίζει. Επέστρεψε για λίγο καιρό στο σπίτι της, αλλά στη συνέχεια ξαναβρέθηκε σε μια ιδιωτική κλινική εξαιτίας μιας μόλυνσης. Άφησε την τελευταία της πνοή στην κλινική αυτή στις 2 Δεκεμβρίου του 1980.
Την έθαψαν σε έναν πρόχειρο τάφο στο χωριό Στόμιο της Κορινθίας. Το 2008 το πολιτιστικό σωματείο του χωριού συγκέντρωσε χρήματα και πρόσθεσε μια επιτύμβια στήλη, που έγραφε «Ρόζα Εσκενάζυ, Καλλιτέχνις»..